Противораковая вакцина на основе биоматериала сочетает в себе химиотерапию и иммунотерапию для лечения тройного отрицательного рака груди у мышей.
Линдси Браунелл
(БОСТОН) – Больным раком сегодня доступно несколько вариантов лечения, но у каждого есть свои недостатки. Химиотерапия убивает быстро делящиеся раковые клетки, но также повреждает здоровые клетки в организме и часто не позволяет эффективно предотвратить метастазирование опухоли или рецидив заболевания. Иммунотерапия позволяет избежать этих проблем, воздействуя на иммунную систему пациента, чтобы вызвать устойчивый противораковый ответ, но при этом часто возникают проблемы с доступом к опухолям из-за иммуносупрессивной местной среды, которую создают опухоли.
Теперь новый, лучший из двух подходов объединяет в себе убивающую от рака мощь химиотерапии и долгосрочную эффективность иммунотерапии в противораковой вакцине на основе биоматериала, которую можно вводить рядом с местом опухоли. Когда мышей с агрессивным тройным отрицательным раком груди (TNBC) вводили вакцину, 100% из них пережили последующую инъекцию раковых клеток без рецидива. Об этом исследовании сообщается в Nature Communications .
«Тройной отрицательный рак груди не стимулирует сильную реакцию иммунной системы, и существующие иммунотерапевтические методы лечения не позволяют его лечить. В нашей системе иммунотерапия привлекает к опухоли многочисленные иммунные клетки, в то время как химиотерапия производит большое количество мертвых фрагментов раковых клеток, которые иммунные клетки могут подбирать и использовать для создания эффективного опухолеспецифического ответа », – сказал соавтор исследования Хуа. Ван, доктор философии, бывший научный сотрудник и научный сотрудник по развитию технологий Гарвардского института биологической инженерии Висса и Школы инженерии и прикладных наук Джона А. Полсона (SEAS), который в настоящее время является доцентом кафедры материаловедения и инженерии в Университете Иллинойса, Урбана-Шампейн.
Персонализированные вакцины без ожидания
Впервые разработанная в 2009 году инъекционная противораковая вакцина показала большие перспективы в лечении нескольких типов рака у мышей и прошла клинические испытания для лечения меланомы в Институте рака Дана Фарбер. В исходной формулировке вакцины молекулы, обнаруженные в раковых клетках, называемые опухолеассоциированными антигенами (ТАА), были включены вместе с адъювантами внутри каркаса размером с аспирин, чтобы прибывшие дендритные клетки могли распознавать их как «чужеродные» и вызывать целевой иммунный ответ. против опухоли. Эти TAA могут быть выделены из собранных опухолей или идентифицированы путем секвенирования генома раковых клеток и впоследствии произведены, но оба эти процесса для создания персонализированных противораковых вакцин могут быть долгими, утомительными и дорогими.
«Одним из критических ограничивающих факторов в разработке противораковых вакцин является выбор TAA, потому что в настоящее время у нас есть очень небольшая библиотека известных антигенов для нескольких конкретных линий опухолевых клеток, и трудно предсказать, какие из них могут обеспечить эффективный иммунный ответ. ответ », – сказал соавтор Алекс Наджиби, аспирант лаборатории члена факультета Wyss Core Дэвида Муни . «Имплантация химиотерапевтических препаратов в каркас вакцины вызывает всплеск гибели раковых клеток, который высвобождает TAA непосредственно из опухоли в дендритные клетки, минуя длительный и дорогостоящий процесс выработки антигена».
Ван, Наджиби и их коллеги намеревались применить эту новую тактику вакцины против рака к TNBC, заболеванию, при котором опухоли агрессивно подавляют иммунную активность в своем районе, ограничивая эффективность иммунотерапии. Команда сначала загрузила свой альгинатный гидрогелевый каркас белковой молекулой, которая называется гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). GM-CSF стимулирует развитие и концентрацию дендритных клеток, которые поглощают антигены из опухолей и других захватчиков и представляют их Т-клеткам в лимфатических узлах и селезенке, чтобы инициировать иммунный ответ. Они также добавили химиотерапевтический препарат доксорубицин (Dox), присоединенный к пептиду под названием iRGD. Известно, что iRGD проникает в опухоли и помогает нацеливать Dox на опухоли после высвобождения.
Когда мышам с опухолями TNBC вводили новую вакцину, те, которые получали каркас, загруженный GM-CSF и конъюгатом Dox-iRGD, показали значительно лучшее проникновение препарата в опухоли, повышенную гибель раковых клеток и меньшее количество метастатических опухолей в легких. чем те, которые получали гели, содержащие Dox, конъюгированный со скремблированной молекулой пептида, немодифицированный Dox, или не подвергались лечению. Анализ каркасов показал, что в них накопилось большое количество дендритных клеток, что указывает на активность как иммунотерапевтических, так и химиотерапевтических компонентов вакцины.
Ободренные этими результатами, команда затем экспериментировала с добавлением третьего компонента к вакцине под названием CpG, синтетической бактериальной последовательности ДНК, которая, как известно, усиливает иммунные ответы. Мыши, которым вводили вакцины с этим добавлением, демонстрировали значительно более медленный рост опухоли и более длительное время выживания, чем мыши, которым вводили вакцины без этого. Чтобы оценить силу и специфичность иммунного ответа, вызванного этой трехкомпонентной вакциной, исследователи извлекли и проанализировали клетки лимфатических узлов и селезенки животных. Поразительно, что 14% Т-клеток, взятых из лимфатических узлов, реагировали против опухолевых клеток, что указывает на то, что они были «обучены» дендритными клетками нацеливаться на рак, по сравнению с только 5,3% мышей, получивших двухкомпонентную вакцину. и 2,4% Т-клеток от нелеченых мышей.
Локальное действие, длительная защита
Хотя эти результаты показали влияние вакцины на активацию иммунной системы, команда также хотела понять, как она повлияла на локальное микроокружение опухоли. Анализ вакцин и близлежащих опухолей показал, что клетки в опухолях, обработанных гелями, содержащими GM-CSF, Dox-iRGD и CpG, имеют повышенное количество белка кальретикулина на своей поверхности, что является индикатором гибели клеток. Мыши, получившие трехкомпонентную вакцину, также показали большее количество провоспалительных макрофагов: лейкоцитов, которые связаны с улучшенной противораковой активностью и большей выживаемостью.
Исследователи также обнаружили, что их лечение вызвало увеличение экспрессии белка клеточной поверхности PD-L1 на опухолевых клетках, который используется раком для избежания иммунного обнаружения. У них была догадка, что совместное введение ингибитора контрольной точки против PD-1, который блокирует это иммунное уклонение с их вакциной, повысит ее эффективность. Они имплантировали мышам трехкомпонентную вакцину, а затем отдельно вводили анти-PD-1. Мыши, получавшие комбинацию гелевой вакцины и анти-PD-1, показали значительно уменьшенные размер и количество опухолей и выжили в течение в среднем 40 дней по сравнению с 27 днями для необработанных мышей и 28 дней для мышей, которые получали только анти-PD-1. . Эта синергия предполагает, что вакцину лучше всего использовать в сочетании с терапией ингибиторами контрольных точек.
Чтобы имитировать способ введения противораковой вакцины пациентам-людям, команда исследователей проверила ее способность предотвращать рецидив рака после удаления первичной опухоли. Они хирургическим путем вырезали опухоли TNBC у мышей, затем вводили либо трехкомпонентную гидрогелевую вакцину, либо жидкую вакцину, содержащую все компоненты в суспензии, рядом с исходным местом опухоли. Обе группы, получавшие лечение, имели значительно меньшее количество рецидивов опухоли, но гелевая вакцина вызвала значительно более медленный рост опухоли и улучшила выживаемость. Затем мышей повторно заражали инъекцией раковых клеток, и, что удивительно, 100% мышей, получивших гелевую вакцину, выжили без метастазов, в то время как все необработанные мыши умерли от болезни.
«Способность этой вакцины вызывать сильные иммунные ответы без необходимости идентификации специфических для пациента антигенов является большим преимуществом, так же как и способность местной доставки химиотерапии обходить тяжелые побочные эффекты системной химиотерапии, единственного лечения, доступного в настоящее время для болезнь », – сказал автор-корреспондент Муни, доктор философии, который возглавляет платформу иммунных материалов в Институте Висса, а также является семейным профессором биоинженерии Роберта П. Пинкаса в SEAS. «Эта вакцина не только активирует дендритные клетки с опухолеспецифическими TAA in situ , она также изменяет микросреду опухоли, чтобы дать иммунной системе больший доступ к опухоли, и создает иммунную память, которая предотвращает дальнейшие рецидивы».
Команда продолжает изучать комбинацию химиотерапии с противораковыми вакцинами и надеется улучшить их противоопухолевую эффективность для других трудноизлечимых моделей опухолей. Команда надеется, что будущие исследования для лучшего понимания и оптимизации системы позволят ей перейти к доклиническим испытаниям и, в конечном итоге, к пациентам.
«Новейшая версия вакцины против рака – это новая многофункциональная противораковая терапия, которая дает новую надежду на лечение широкого спектра видов рака. По сути, это совершенно новая форма комбинированной химиотерапии, которую можно вводить с помощью одной инъекции, и она потенциально обеспечивает большую эффективность и гораздо меньшую токсичность, чем традиционные методы лечения, используемые сегодня », – сказал директор-основатель Института Висса Дон Ингбер , доктор медицины, доктор философии. Ингбер также является профессором биологии сосудов Гарвардской медицинской школы и Программы биологии сосудов в Бостонской детской больнице, а также профессором биоинженерии в SEAS.
Дополнительными авторами статьи являются члены Wyss и SEAS Мигель Собрал, Бо Ри Сео, доктор философии, Дэвид Ву, доктор медицинских наук, и Катя Вербеке, доктор философии, а также бывшие участники Джун Йонг Ли, доктор философии, который является в настоящее время – доцент Католического университета Кореи, и Эйлин Ли, доктор философии, которая сейчас является научным сотрудником Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения, стипендией по развитию технологий Wyss и Национальным научным фондом.