Наночастицы могут отключать гены в клетках костного мозга

 

Этот тип генетической терапии, известный как РНК-интерференция, обычно трудно нацелить на другие органы, кроме печени, где могут накапливаться наночастицы. Исследователи из Массачусетского технологического института смогли модифицировать свои частицы таким образом, чтобы они накапливались в клетках костного мозга .

 

«Если мы сможем заставить эти частицы поражать другие интересующие органы, можно было бы исследовать более широкий спектр заболеваний, и одна из них, которая действительно интересовала нас в этой статье, – это костный мозг. Костный мозг – это место для гемопоэза клетки крови , и они дают начало целому ряду клеток, которые вносят вклад в различные типы заболеваний », – говорит Майкл Митчелл, бывший постдок Массачусетского технологического института и один из ведущих авторов исследования.

 

В исследовании на мышах исследователи показали, что они могут использовать этот подход для улучшения восстановления после сердечного приступа, подавляя высвобождение клеток крови костного мозга, которые вызывают воспаление и способствуют сердечным заболеваниям .

 

Марвин Крон-Гримберге, кардиолог из кардиологического центра Фрайбургского университета в Германии, и Максимилиан Шлосс, научный сотрудник Массачусетской больницы общего профиля, также являются ведущими авторами статьи, которая сегодня публикуется в журнале Nature Biomedical Engineering . Старшими авторами статьи являются Дэниел Андерсон, профессор химической инженерии Массачусетского технологического института и член Института интегративных исследований рака при Массачусетском технологическом институте и Института медицинской инженерии и науки, а также Матиас Нахрендорф, профессор радиологии в MGH.

Ориентация на костный мозг

РНК-интерференция – это стратегия, которая потенциально может быть использована для лечения различных заболеваний путем доставки коротких цепей РНК, которые блокируют включение определенных генов в клетке. До сих пор самым большим препятствием для этого вида терапии была сложность доставки его в нужную часть тела. При попадании в кровоток наночастицы, несущие РНК, имеют тенденцию накапливаться в печени, что некоторые биотехнологические компании использовали в своих интересах для разработки новых экспериментальных методов лечения заболеваний печени.

Лаборатория Андерсона, работающая с профессором Института Массачусетского технологического института Робертом Лангером, который также является автором нового исследования, ранее разработала тип полимерных наночастиц, которые могут доставлять РНК к органам, отличным от печени. Частицы покрыты липидами, которые помогают стабилизировать их, и они могут воздействовать на такие органы, как легкие, сердце и селезенку, в зависимости от состава и молекулярной массы частиц.

«Наночастицы РНК в настоящее время одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в качестве терапии, нацеленной на печень, но обещают применение при многих заболеваниях, от вакцин против COVID-19 до лекарств, которые могут навсегда восстановить гены болезней», – говорит Андерсон. «Мы считаем, что создание наночастиц для доставки РНК к различным типам клеток и органов тела является ключом к раскрытию широчайшего потенциала генетической терапии».

В новом исследовании исследователи намеревались адаптировать частицы, чтобы они могли достичь костного мозга. Костный мозг содержит стволовые клетки, которые производят множество различных типов клеток крови посредством процесса, называемого гемопоэзом. Стимулирование этого процесса может повысить выход гемопоэтических стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток, а его подавление может оказать благотворное влияние на пациентов с сердечными или другими заболеваниями.

«Если бы мы могли разработать технологии, которые могли бы контролировать клеточную активность в костном мозге и нише гемопоэтических стволовых клеток, это могло бы изменить применение при заболеваниях», – говорит Митчелл, который сейчас является доцентом кафедры биоинженерии в Университете Пенсильвании.

Исследователи начали с частиц, которые они ранее использовали для нацеливания на легкие, и создали варианты с различным расположением поверхностного покрытия, называемого полиэтиленгликолем (ПЭГ). Они протестировали 15 из этих частиц и обнаружили одну, которая не попадала в печень или легкие и могла эффективно накапливаться в эндотелиальных клетках костного мозга. Они также показали, что РНК, переносимая этой частицей, может снизить экспрессию целевого гена до 80 процентов.

Исследователи протестировали этот подход с двумя генами, которые, по их мнению, можно было бы сбить с толку. Первая, SDF1, представляет собой молекулу, которая обычно предотвращает выход кроветворных стволовых клеток из костного мозга. Отключение этого гена может дать тот же эффект, что и лекарства, которые врачи часто используют для стимуляции высвобождения гемопоэтических стволовых клеток у пациентов, которым необходимо пройти лучевую терапию по поводу рака крови. Эти стволовые клетки позже пересаживаются для повторного заселения клеток крови пациента.

«Если у вас есть способ подавить SDF1, вы можете вызвать высвобождение этих гемопоэтических стволовых клеток, что может быть очень важно для трансплантации, чтобы вы могли получить больше у пациента», – говорит Митчелл.

Исследователи показали, что когда они использовали свои наночастицы для подавления SDF1, они могли в пять раз увеличить высвобождение гемопоэтических стволовых клеток, что сопоставимо с уровнями, достигаемыми лекарствами, которые сейчас используются для увеличения высвобождения стволовых клеток. Они также показали, что эти клетки могут успешно дифференцироваться в новые клетки крови при трансплантации другой мыши.

«Мы очень рады последним результатам», – говорит Лангер, который также является профессором Института Дэвида Х. Коха в Массачусетском технологическом институте. «Ранее мы разработали подходы к высокопроизводительному синтезу и скринингу для нацеливания на клетки печени и кровеносных сосудов, а теперь в этом исследовании – на костный мозг. Мы надеемся, что это приведет к новым методам лечения заболеваний костного мозга, таких как множественная миелома и другие болезни “.

Борьба с сердечными заболеваниями

Второй ген, который исследователи нацелили на нокдаун, называется MCP1, молекула, которая играет ключевую роль в сердечных заболеваниях. Когда MCP1 высвобождается клетками костного мозга после сердечного приступа, он стимулирует поток иммунных клеток, которые покидают костный мозг и отправляются в сердце, где они вызывают воспаление и могут привести к дальнейшему повреждению сердца.

В исследовании на мышах исследователи обнаружили, что доставка РНК, которая нацелена на MCP1, снижает количество иммунных клеток, которые попадают в сердце после сердечного приступа. Мыши, получившие это лечение, также показали улучшенное заживление сердечной ткани после сердечного приступа.

«Теперь мы знаем, что иммунные клетки играют ключевую роль в прогрессировании сердечного приступа и сердечной недостаточности», – говорит Митчелл. «Если бы мы могли разработать терапевтические стратегии, чтобы остановить попадание иммунных клеток, происходящих из костного мозга, в сердце , это могло бы стать новым средством лечения сердечного приступа . Это одна из первых демонстраций подхода, основанного на нуклеиновых кислотах. этот.”

В своей лаборатории в Университете Пенсильвании Митчелл сейчас работает над новыми нанотехнологиями, нацеленными на костный мозг и иммунные клетки для лечения других заболеваний, особенно рака крови, такого как множественная миелома.